NK细胞激活总开关：NKG2D

NKG2D及其配体

NKG2D蛋白是由KLRK1基因编码的42 KDa蛋白，是一种重要的激活型细胞表面受体蛋白，主要表达于细胞毒性的免疫细胞上，如NK细胞、NKT细胞、CD8+T细胞等，但在CD4+T细胞中通常不表达。NKG2D拥有多种配体，在人类中，NKG2D的配体是MICA、MICB以及六种UL16结合蛋白（ULBPs）。其中MICA与MICB是最先被熟知的NKG2D受体，也是在免疫治疗中研究最多的NKG2D配体，MICB与MICA的同源性高达80%，但是ULBP家族与MICA的同源性则低于25%。在正常人体内MIC分布仅局限于胃肠道上皮、内皮细胞以及成纤维细胞。在感染、肿瘤以及器官移植受体组织细胞中都有MIC的表达。已有研究证实许多上皮来源的肿瘤，比如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤以及黑色素瘤中都有MIC的产生，MIC被认为是一种肿瘤相关性抗原。

NKG2D信号传导

NKG2D作为NKG2家族成员之一，与其他成员（NKG2A、NKG2C和NKG2E）只有21%的同源性，结构和功能都存在明显差异。NKG2A、NKG2C以及NKG2E在细胞表面与CD94分子形成异二聚体，通过识别 “缺失性自我”(missing self)，即对自身主要组织相容性复合体MHC-I类分子的“识别”，介导NK细胞的杀伤活性。NKG2D不与CD94结合，而是自身形成同源二聚体表达于细胞表面，其跨膜区与转接蛋白DAP10同源二聚体结合，进而传递下游信号。