隐藏的肿瘤“炸弹”——抑癌基因PTEN

发布时间:2024/06/14分类:技术文章来源:304am永利集团

PTEN简介

PTEN基因（第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因），定位于人染色体10q23.3，含9个外显子和8个内含子，全长200kb,mRNA全长5.5kb,分子量47KD，由1209个核苷酸所组成的开放阅读框cDNA序列编码着含403个氨基酸的蛋白质。氨基端磷酸酶结构区、脂质结合的C2结构区和由约50个氨基酸组成的羧基端结构区共同组成与抗肿瘤作用相关的PTEN蛋白结构，其中发挥主要抑癌作用的功能区是具有丝氨酸/苏氨酸，络氨酸双特异性磷酸酶活性的氨基端磷酸酶结构区。PTEN是目前为止发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，也是继p53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的抑癌基因，PTEN在细胞周期调控及细胞快速生长抑制中起着重要的作用。大量的研究发现在多种类型的癌症中存在PTEN基因突变或缺失，PTEN蛋白的异常表达与癌细胞的生长、凋亡、粘附、迁移、浸润等过程密切相关。

PTEN与癌症

PTEN在多种恶性肿瘤中处于低表达状态，其表达产物在PI3K/Akt信号通路中发挥重要作用。吉非替尼治疗的NSCLC中PTEN高表达的患者预后较好，PTEN的低表达与吉非替尼获得性耐药相关。EGFR突变的患者若存在PTEN缺失，EGFR-TKI治疗效果不佳，可能由于PTEN基因激活下游AKt导致细胞周期停滞于G1期，诱发凋亡。Akt抑制剂或mTOR抑制剂是PTEN缺失的潜在治疗方法，PTEN对基因组稳定性和细胞周期进程发挥作用，PTEN缺失的细胞对DNA损伤更加敏感，PARP抑制剂可能成为PTEN缺失肿瘤的潜在治疗方法。依维莫司是mTOR（PI3K/Akt信号通路下游的一种丝氨酸/苏氨酸激酶）的抑制剂，CFDA已经批准依维莫司上市，FDA已经批准mTOR抑制剂坦西莫司上市。

图1. PTEN抑制PI3K途径和AKT的下游致癌信号。通过使PIP3磷酸化，PTEN阻止了PDK1激活AKT，从而防止了肿瘤的发生。

PTEN新功能

磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN)/Akt 轴是调节关键细胞功能的关键信号转导节点，包括胰岛素和其他生长因子信号、脂质和葡萄糖代谢，以及细胞存活和细胞凋亡。在该途径中，PTEN充当磷酸肌醇磷酸酶，通过去磷酸化PtdIns(3,4)P2和 PtdIns(3,4,5)P3来终止PI3K传播的信号传导。然而，PTEN的作用似乎不仅限于PI3K信号拮抗作用，而且最近发现了这种蛋白质的新功能。除了PTEN作为肿瘤抑制因子的公认作用之外，现在越来越多的证据表明，失调的PTEN表达和/或活性也与几种肝脏疾病的发展有关。在肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒感染和酗酒中观察到PTEN表达/活性失调，而突变/缺失也与肝细胞癌的发生有关。因此，肝细胞中PTEN表达和活性的改变似乎是与各种病因的肝脏疾病相关的常见和反复发生的分子事件。这些最近的研究结果表明，PTEN可能代表许多肝脏疾病的潜在共同治疗靶点。