子宫内膜癌精准分子分型标准品，助力POLE基因检测

发布时间:2024/04/11分类:技术文章来源:304am永利集团

2013年美国癌症基因组图谱（TCGA），依据子宫内膜癌全基因组、转录组、蛋白组等多组学检测结果，将其分为POLE突变型、微卫星不稳定突变型、低拷贝数型和高拷贝数型等4种类型。2023年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期建议，所有的子宫内膜癌EC患者均应完善分子分型检测。

图1 子宫内膜癌分子分型检测推荐路线

2024年1月29日，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN ）同时对结肠癌和直肠癌指南进行了更新，升级为2024.V1版本。相比于2023 V6版NCCN指南，2024 V1版首次增加了POLE 和POLD1突变、RET融合基因的分子检测说明。

POLE基因简介

POLE 基因位于12q24. 33，由63762个碱基对组成，包含51个外显子序列，POLE基因编码 DNA聚合酶 Polε的催化亚基，该亚基包含催化结构域和核酸外切酶结构域，对 DNA复制过程中的校对功能至关重要。当POLE基因的外切酶结构域发生致病性突变、导致该蛋白在 DNA复制过程中无法及时执行错配校对功能时，肿瘤细胞的基因组会在细胞增殖过程中积累大量的复制错误，从而表现为超过正常细胞（通常<10个突变/Mb）10~100 倍以上的突变频率。只有在肿瘤中检出位于POLE基因核酸外切酶结构域（第9~14外显子）的致病性突变，才能被诊断为POLE突变型，Pole基因突变可导致肿瘤的发生。

目前研究发现，尽管POLE基因突变的肿瘤形态学高度恶性，但预后良好，对免疫制剂具有良好反应。

POLE基因变异

POLE突变包括体系突变和胚系突变，其中体系突变率为 6%~10%，胚系突变率 0.25%~4%，胚系突变具有遗传性。POLE基因突变类型包括核苷酸的重复、缺失和插入，大多数突变是非整倍体。POLE基因突变检测包括热点突变或POLE基因核酸外切酶结构域致病性突变。POLE基因核酸外切酶结构域包含外显子 9~14，80%以上的致病性变异发生在 9号和13号外显子。目前已确定包括 P286R、V411L、S297F、S459F、A456P、F367S、L424I、M295R、P436R、M444K 和 D368Y 位点在内的11个 POLE基因的致病性突变位点。新的可能致病性突变位点正在被陆续报道，少数研究已经证实了外切酶结构域以外的致病性突变，但其致病作用有待进一步证实。

POLE基因检测

目前POLE基因突变的检测方法主要包括Sanger测序和第二代高通量测序（NGS）。Sanger测序的优势是成本低、精确度高，对于已知变异位点的检测非常经济和高效，可以作为检测的金标准，但最大的局限性是覆盖度和灵敏度低，不能检测到未知变异位点。NGS 技术具有通量大、精准度高和信息量丰富等优点，但由于检测成本高、周期长，限制了NGS在临床实践中的推广应用。此外，为降低检测成本并提高检测灵敏度，还可以对目标序列进行杂交捕获或扩增子富集后进行靶向测序（targeted sequencing）。2021版《子宫内膜癌分子检测中国专家共识》推荐条件允许的情况下对POLE基因9~14号外显子区域进行高通量靶片段测序，尤其是POLE基因核酸外切酶结构域的致病突变。

子宫内膜癌精准分子分型标准品

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