Canine IL-31细胞筛选模型

发布时间:2024/07/08分类:技术文章来源:304am永利集团

背景

伴侣动物作为当今人们生活的重要组成部分，其市场呈指数级增长，全球现在约有超过3000万家庭拥有宠物猫狗。由于人和猫狗的生长环境类似，狗和猫患有一系列的慢性疾病，包括癌症、淋巴瘤、关节炎、过敏性疾病和慢性疼痛，某些特异性靶点如果在人上有效也很容易在犬猫上验证。因此，全球四大动保巨头，硕腾（Zoetis）、勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）、礼蓝（Elanco）和默沙东（MSD）纷纷加大了宠物药领域单抗药物的研发投入。

过敏性皮炎是狗最常见的一种皮肤病。在所有的狗中，有20%到30%的狗患有某种类型的过敏性皮炎。瘙痒是过敏性皮炎最重要的症状之一，也是最难控制的。白细胞介素-31 (IL-31)已被发现是过敏性皮炎犬瘙痒的主要启动物之一。2017年，Zoetis推出了第一个被批准用于兽医的欧盟单克隆抗体疗法，Cytopoint（中文名赛妥敏）是用于治疗狗的特应性和过敏性皮炎的单抗，活性物质Iokivetmab可以靶向验证因子IL-31，该因子可以在引发狗的皮炎中发挥作用。如今，赛妥敏是动物皮炎的畅销药物，2023年收入超过5亿美元。

IL-31与特应性皮炎（AD）

IL-31（白细胞介素31）于2004年被Dillon等人发现，是一种四螺旋束细胞因子，有2个长螺旋和2个短螺旋，属于糖蛋白130 (gp130)/IL-6细胞因子家族。IL-31最初被证明是由激活的辅助T细胞产生的，尤其是Th2细胞、肥大细胞、巨噬细胞和树突状细胞，此外在嗜酸性粒细胞、嗜碱性细胞等中也有IL-31的表达。IL-31与瘙痒感觉神经纤维表面IL-31RA亚基结合，激活OSMR亚基发生异构，主要通过磷脂酰肌醇30-激酶/蛋白激酶（PI3K/AKT）通路、Janus激酶/信号转换器和转录激活因子（JAK/STAT）通路及丝裂原激活的蛋白激酶（Ras/Raf/MAPK）通路。IL-31信号通路的下游转录因子的激活会参与不同的基因表达，比如炎症、迁移、分化、(抗)增殖、细胞存活和屏障功能等。

CLA T2细胞是特应性皮炎（AD）患者循环中丰富的过敏原反应性T细胞，通过CCL17和CCL22信号被募集到AD感染的皮肤。在皮肤中，CLA T2细胞分泌IL-31，进而激活表达IL31RA/ OSMR β-的皮肤感觉神经、天然免疫细胞(包括DC)、单核细胞和嗜酸性粒细胞以及角质形成细胞。在AD皮肤中，角质形成细胞显示IL31RA/OSMRβ表达水平升高，导致对IL-31的接受性增强。皮肤IL-31信号通过IL-31介导的终分化基因(如聚丝蛋白和脂质包膜减少)的抑制，导致外周瘙痒、(神经)炎症和屏障功能受损。活化的角质形成细胞分泌各种化学引诱剂，触发表达IL -31的CLA Tu2细胞额外募集到炎症部位，形成皮肤炎症和瘙痒的反馈循环。人和犬的感觉神经元表达IL31RA/ OSMRβ主要在TRPV1共表达的神经元中。IL-31与IL31RA/ OSMR β结合后，通过下游信号通路上调瞬时受体电位香草酸受体1(tansient receptor potential vanilloid，TRPV1)及瞬时受体电位受体A1(TRPA1)表达，增强神经元兴奋性，促进晚期及慢性瘙痒形成。