5T4 (TPBG) 药靶筛选模型

发布时间:2024/11/28分类:技术文章来源:304am永利集团

背景

癌胎抗原5T4，又称滋养层糖蛋白(trophoblast glycoprotein )TPBG，也称为Wnt 激活抑制因子 1（WAIF1）。是一种分子量为72kd, 由TPBG基因编码的N端高度糖基化的I型跨膜蛋白，属于富含亮氨酸重复序列 (LRR) 超家族。5T4蛋白由420个氨基酸组成，其中细胞外部分由310个氨基酸组成，跨膜区含20个氨基酸，细胞质内由44个氨基酸组成。TPBG包含7个富含亮氨酸重复序列（leucine-rich repeat, LRR），可介导胞内外的信号传导。胞内有一个PDZ（Ser-Asp-Val）结构域，发挥着重构细胞骨架的作用，可改变细胞膜的完整性，这种结构也被认为可调节蛋白与蛋白之间的联系。

人类和小鼠的5T4蛋白的同源性可达81%。大量的证据显示5T4与不同的生理、病理过程密切相关，如细胞间连接、细胞形态及运动、细胞黏附能力、细胞膜的完整性等等。5T4广泛表达于胚胎发育期的各种滋养层细胞，但在正常成人组织中表达极少，只在几种上皮细胞中表达，但却在很多癌症细胞中有表达，包括结肠癌、胃癌、卵巢癌、口腔癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、子宫癌等。这一特点使其成为了一种有吸引力的肿瘤免疫治疗新靶点。

5T4 (TPBG) 的作用机理

目前的研究表明，5T4可能通过多种信号通路发挥作用，包括Wnt信号通路、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和CXCR4/CXCL12通路。

Wnt信号通路在胚胎发育、正常细胞过程和再生中起着至关重要的作用，而5T4具有阻断经典Wnt/β-catenin通路和非经典Wnt信号通路的双重作用：5T4会与Wnt共受体LRP6结合并抑制其与Wnt受体的内吞，从而阻断Wnt/β-catenin经典信号通路，继而抑制细胞黏附和细胞骨架的形成，促进肿瘤迁移和扩散；此外，5T4还可通过活化DKK1来激活非经典Wnt通路，促进细胞迁移和浸润。

CXCL12和CXCR4表达与许多肿瘤的发生有关，有研究表明CXCR4的表达有助于癌细胞扩散到CXCL12高表达的组织中，比如肺、肝、淋巴结和骨髓。在小鼠胚胎干细胞、成纤维细胞和癌细胞中，TPBG的上调与CXCL12的诱导有关。TPBG通过抑制负责CXCL12裂解的蛋白酶DPP4来延长CXCL12的生物利用度。CXCL12通过结合CXCR4以及非典型CXCR7和CXCR4/CXCR7异源二聚体触发细胞内信号传导。CXCR4和CXCR7也可以与β-arrestin-2形成复合物，从而促进受体内化并将信号重定向到其他不依赖G蛋白的途径如p38 MAPK/ERK 信号通路。在某种程度上说明5T4可通过CXCR4/CXCL12通路来影响肿瘤细胞的发生、发展、转移等。