TL1A/DR3细胞筛选模型

发布时间:2024/07/26分类:技术文章来源:304am永利集团

背景

TL1A，亦称为血管内皮生长抑制因子（VEGI）和肿瘤坏死因子超家族成员15（TNFSF15），是人类第9号染色体的TNFSF15基因编码的II型跨膜蛋白。TL1A与TNF家族的其他成员类似，形成由β夹心组成的稳定非共价同源三聚体结构。TL1A最初以膜结合形式（mTL1A）存在，随后在金属蛋白酶切割作用下，以可溶性蛋白（sTL1A）释放行使功能。TL1A在多种免疫细胞中均有表达，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞等。最近的研究表明，TL1A在自身免疫性疾病中异常表达包括类风湿关节炎、炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）、牛皮癣、原发性胆汁性肝硬化、系统性狼疮红斑和强直性脊柱炎。

DR3，亦称为TNFRSF25，是肿瘤坏死因子受体超家族的一种细胞因子受体，由TNFRSF25基因编码。在TNFRSF的所有成员中DR3与TNFR1具有最高的同源性。DR3是一种I型跨膜蛋白，也是一种有效的共刺激分子，类似于OX40, 4-1BB和GITR，主要在活化的和抗原刺激的T细胞上表达。DR3蛋白包含四个半胱氨酸残基、两个潜在的N连接糖基化位点、一个跨膜结构域和一个带有死亡结构域 (DD)的细胞质结构域。DR3是TL1A在淋巴内皮细胞的唯一受体。

TL1A/DR3信号通路

在静息的T细胞中，DR3以可溶性形式表达，保护细胞免于凋亡。活化的T细胞表达跨膜DR3。sTL1A结合DR3 （膜结合形式）激活下游信号级联，从而调节免疫反应和炎症。sTL1A/DR3相互作用可触发两种不同的信号通路，分别引起炎症和细胞凋亡。首先，DR3的死亡结构域与细胞质中的适配蛋白TNFR相关死亡结构域蛋白(TRADD)结合，然后招募TNFR相关因子2 (TRAF2)和受体相互作用蛋白1 (RIP1)。这些复合物激活MAPKs (ERK、p38和JNK)、NF-κB和效应激酶PI3K信号传导。最后，激活的信号传导调节促炎基因的表达，参与免疫相关疾病的发生。TRADD结合FAS相关死亡结构域(FADD)和RIP3，激活半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-8 (caspase-8)形成复合物，进一步激活下游caspase通路(如caspase-3和-7)，诱导凋亡细胞死亡。当caspase-8活性被阻断时，FADD、RIP3、RIP1与下游效应分子混合谱系激酶结构域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein, MLKL)在磷酸化后形成胞质“坏死体”复合体。然后，MLKL寡聚到细胞膜上，导致坏死性细胞死亡，这是一种伴有强烈炎症的细胞死亡形式。在这个过程中，NF-κB被证明可以诱导细胞凋亡抑制蛋白(c-IAP)的激活，从而介导细胞凋亡的负反馈调节和抑制。事实上，更多的证据表明，sTL1A与DR3的连接优先诱导淋巴细胞的促炎途径而不是凋亡。

TL1A/DR3信号的下游作用包括产生几种关键的因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-17，以及IL-2、IL-4、IL-13，这些促炎因子表达上调，并可能产生致病作用。

也有文章揭露，在体内通过可溶性TL1A触发DR3可促进抗原特异性CD8(+) T细胞的增殖和积累，以及它们向CTL的分化。此外，DR3也作为记忆性CD8(+) T细胞的共刺激受体，其被触发时会增强内源性抗原特异性记忆CD8(+) T细胞的二次扩增。因此，DR3（TNFRSF25）激动剂，可能潜在地用于增强旨在诱导人类抗肿瘤CD8(+) T细胞的免疫原性从而达到抗肿瘤的作用。目前处于临床I期的抗体药物PTX-35，就是一种用于T细胞扩增的新型TNFRSF25激动剂。PTX-35协同肿瘤抗原负载gp96共刺激CD8+ T细胞激活DC，增强先天性免疫和继发性免疫，从而产生有效的肿瘤杀伤效应细胞和长期记忆。